fbpx

Aplikácia elektrolyzovanej vodíkovej vody na liečbu chronického ochorenia obličiek a dialýzu – perspektívny pohľad

Nové poznatky týkajúce sa aplikácie vodíkovej vody na liečbu chronického ochorenia obličiek (CKD) a dialýzu.

Nižšie predstavujeme preloženú (automatický preklad) štúdiu publikovanú v národnom centre pre biotechnologické informácie USA. Originál štúdie si môžete kedykoľvek prečítať na nasledujúcom odkaze v nepreloženej – originálnej podobe.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10812465/

Originál a preložený rtf súbor si môžete stiahnúť na nižšie uvedených odkazoch.

Application of Electrolyzed Hydrogen Water for Management of Chronic Kidney Disease and Dialysis Treatment – EN

Application of Electrolyzed Hydrogen Water for Management of Chronic Kidney Disease and Dialysis Treatment – SK

 

Aplikácia elektrolyzovanej vodíkovej vody na liečbu chronického ochorenia obličiek a dialýzu – perspektívny pohľad

Masaaki Nakayama , 1,2,* Shigeru Kabayama , 2,3,4 a Mariko Miyazaki 2,5

Alessandra Napolitano, akademická redaktorka

Informácie o autorovi Poznámky k článku Informácie o autorských právach a licenciách Vyhlásenie PMC

Ísť do:

Abstraktné

Chronické ochorenie obličiek (CKD), ktoré je celosvetovo na vzostupe, sa stalo naliehavým problémom z hľadiska verejného zdravia vzhľadom na jeho rizikové faktory, ako je konečné štádium zlyhania obličiek, kardiovaskulárne ochorenia a infekcie. Patofyziológia CKD, vrátane dialyzovaných pacientov, je hlboko spojená so zvýšeným oxidačným stresom v obličkách aj v celom tele. Preto sa očakáva zavedenie bezpečnej a široko použiteľnej antioxidačnej terapie ako opatrenia proti CKD. Bolo potvrdené, že elektrolyzovaná vodíková voda (EHW) generovaná elektrolýzou vody má chemické antioxidačné schopnosti. V Japonsku sa zariadenia vyrábajúce túto vodu stali obľúbenými pre pitnú vodu v domácnostiach. V doteraz uskutočnených modelových experimentoch s CKD sa ukázalo, že pitie EHW potláča progresiu poškodenia obličiek súvisiaceho s hypertenziou. Okrem toho klinické štúdie uvádzajú, že systémový oxidačný stres u pacientov podstupujúcich dialyzačnú liečbu pomocou EHW je potláčaný, čo vedie k zníženiu výskytu kardiovaskulárnych komplikácií. V budúcnosti má veľký význam považovať EHW za jedno z komplexných opatrení proti CKD. Zdravotná užitočnosť EHW sa považuje za podstatnú a je potrebné ďalšie vyšetrovanie.

Kľúčové slová: elektrolyzovaná vodíková voda, antioxidant, chronické ochorenie obličiek, hemodialýza

Ísť do:

  1. Úvod

1.1. Historické pozadie elektrolyzovanej vodíkovej vody

„Elektrolyzovaná vodíková voda“ (EHW) označuje vodu generovanú na katódovej strane počas elektrolýzy vody. Chemicky je charakterizovaný ako slabo alkalický (s pH 9,0 alebo vyšším, ale nižším ako 10,0) a obsahuje molekuly vodíka (H 2 ). Koncentrácia H 2 sa líši v závislosti od modelu generátora, ale možno ju ľubovoľne upraviť na 100–1300 ppb ihneď po vygenerovaní úpravou intenzity elektrolýzy a prietoku vody. Generátor tejto vody sa nazýva „generátor elektrolyzovanej vody“, známy aj ako ionizátor vody. V Japonsku dostal v roku 1945 schválenie zdravotníckych pomôcok od bývalého ministerstva zdravotníctva a sociálnych vecí ako domáci generátor pitnej vody. Okrem toho prešiel dvojito zaslepenými skúškami, ktoré potvrdili jeho účinnosť pri zlepšovaní gastrointestinálnych symptómov, ako sú abdominálny diskomfort, plnosť, hnačka a zápcha, tj významné celkové zlepšenie abdominálnych symptómov v skupine s EHW v porovnaní s kontrolou [1 ] . . V súčasnosti sa v Japonsku ročne vyrobí a predá približne 200 000 kusov tohto zariadenia a predpokladá sa, že spotreba EHW bude na určitej úrovni začlenená do každodenného života [ 2 ].

1.2. Prejdite s vodíkovou medicínou

Vo vedeckom výskume EHW Shirahata et al. prvýkrát preukázal svoju antioxidačnú schopnosť v roku 1997 [ 3 ]. Medzi chemické vlastnosti tejto vody patrí jej schopnosť potláčať tvorbu superoxidových aniónov a podporovať rozklad peroxidu vodíka. Ukázalo sa, že inhibuje produkciu reaktívnych foriem kyslíka a vykazuje aktivitu podobnú kataláze a biologické účinky, ako je potlačenie apoptózy prostredníctvom oxidačného stresu [ 4 ] a predĺženie životnosti háďatiek prostredníctvom svojho antioxidačného pôsobenia [ 5 ]. Pokiaľ ide o mechanizmus tohto antioxidačného účinku, Shirahata a ďalší navrhli, že mechanizmus tohto antioxidačného účinku zahŕňa faktory, ako je vplyv nanočastíc platiny uvoľnených z elektród používaných pri elektrolýze [ 5 , 6 ], ako aj zmeny v molekulách vody. v dôsledku elektrolýzy vody. Mnohé detaily presného mechanizmu však zostávajú nejasné.

V roku 2007 Ohsawa a spol. uviedli, že inhalácia H 2 potláča expanziu mozgových infarktov spôsobených upnutím mozgových tepien, čo naznačuje zapojenie priamej eliminácie hydroxylových radikálov pomocou H 2 [ 7 ]. To spustilo vývoj vodíkovej medicíny a v pokusoch na zvieratách boli potvrdené rôzne orgánovo-ochranné účinky z antioxidačných a protizápalových účinkov H 2 [ 8 ]. V tejto súvislosti sa teraz predpokladá, že mechanizmus biologických účinkov EHW zahŕňa H 2 [ 9 ].

prebieha výskum aplikácie H 2 na prevenciu a liečbu ľudských chorôb [ 10 ]. V tomto zmysle je zaujímavá situácia v Japonsku, kde sa elektrolyzované vodíkové generátory vody už používajú medzi širokou verejnosťou. Pri zvažovaní skutočných medicínskych aplikácií sa domnievame, že potenciálny medicínsky význam EHW pri prevencii nástupu ochorenia a potláčaní exacerbácie v presymptomatickom stave, ako aj v preventívnej zdravotnej starostlivosti, je významný. Uskutočnili sa prierezové porovnávacie štúdie zamerané na zdravých jedincov [ 11 ], ktoré zaznamenali výrazne nižšie hodnoty oxidačného stresu v krvi denných konzumentov EHW v porovnaní s nekonzumentmi, ako aj výrazne nižšie hladiny močovinového dusíka v krvi, indikátora funkcie obličiek.

Táto práca sumarizuje najnovšie poznatky o biologických účinkoch H2 a diskutuje o medicínskom význame aplikácie EHW pri chronickom ochorení obličiek (CKD) a dialyzačnej terapii, ktoré sú kritickým problémom verejného zdravia.

Ísť do:

  1. Najnovšie poznatky o výskume biológie H 2 – Stručné zhrnutie

H 2 má protizápalové, antioxidačné a anti-endoplazmatické retikulum (ER) stresové vlastnosti a bola objasnená jeho účasť na regulácii apoptózy, autofágie a pyroptózy [ 12 , 13 , 14 , 15 , 16 17 , 18 ] . V tomto ohľade možno H2 považovať za jedinečnú molekulu, ktorá ovplyvňuje základné biologické reakcie. Hoci boli navrhnuté mechanizmy pre mnohostranné účinky H2 , základné procesy stále zostávajú nejasné. Ohsawa a kol. navrhol možnosť H 2 priamo zachytávať hydroxylové radikály [ 7 ]; následné štúdie však odhalili účinnosť predkondicionovania H2 pri ochrane orgánov. Keďže tento jav nemožno vysvetliť iba chemickými reakciami H 2 , predpokladá sa, že H 2 môže ovplyvniť zápalové a antioxidačné systémy tela a aktivovať obranné mechanizmy tela [ 11 ]. V tejto súvislosti bola v poslednej dobe upriamená pozornosť na vzťah medzi H 2 , redoxným systémom v tele a mitochondriami [ 14 , 15 , 16 ].

Faktor 2 súvisiaci s jadrovým faktorom – erytroidný 2 (Nrf2) a proteín 1 spojený s Kelchovým ECH (Keap1) slúžia ako hlavné regulátory bunkového redoxu v tele [ 19 , 20 ] ( obrázok 1 a). Keap1 je prítomný v cytoplazme a funguje ako senzor stresu, ktorý slúži ako enzým, ktorý prispieva k degradácii Nrf2; tj v nestresovaných bunkových podmienkach je Nrf2 sekvestrovaný Keap1 a degradovaný systémom ubikvitín-proteazóm. Keď sú bunky vystavené stimulom, ako sú elektrofilné látky, reaktívne formy kyslíka alebo stres endoplazmatického retikula, Nrf2 sa uvoľňuje z inhibície Keap1 a aktivuje sa ako transkripčný faktor na vyvolanie expresie prvku antioxidačnej odozvy (ARE)/prvku responzívneho na elektrofily (EpRE). gény, ktoré zahŕňajú viac ako 200 génov, vrátane hlavných antioxidačných a protizápalových molekúl.

postava 1

( a ) Mechanizmy snímania stresu systému Keap1-Nrf2. Skratky: Nrf2, jadrový faktor – faktor 2 súvisiaci s erytroidným 2; Keap1, Kelchovu ECH-asociovaný proteín 1; Ub, ubikvitín; -SH, tiol; ARE, prvok antioxidačnej odozvy; EpRE, prvok citlivý na elektrofily. ( b ) Mechanizmy, ktoré sú základom prejavu biologických účinkov elektrolyzovanej vodíkovej vody (hypotéza). Skratky: H20 , voda; OH, hydroxylový radikál; H, vodíkový radikál; -SH, tiol; -SS-, disulfid.

Nahromadené správy z experimentov na zvieratách naznačujú, že podávanie H2 zvyšuje expresiu Nrf2 [ 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ] . Predpokladá sa však, že expresia Nrf2 je spustená stimulmi oxidačného stresu. Z tohto pohľadu existuje možnosť, že H 2 indukuje takzvaný fenomén hormézy [ 28 ]. Skutočne bol hlásený potenciál H2 vyvolať mierny oxidačný stres [ 28 , 29 , 30 ] a nemožno poprieť aktiváciu antioxidačných systémov prostredníctvom oxidačnej stimulácie. Je to analogické s reakciou tela na cvičenie [ 31 ]. Načrtneme našu hypotézu týkajúcu sa mechanizmu H2 na aktiváciu Nrf2 ( obrázok 1 b). Jadro veci spočíva v skutočnosti, ktorú preukázali Ohsawa et al. [ 7 ], ktorý uviedol, že H 2 priamo vychytáva hydroxylové radikály vo forme elektrofilných vodíkových radikálov (H:H → H + H, H + OH → H 2 O). Vo všeobecnosti by však jeden elektrofil mohol mať na bunky ochranné aj toxické účinky. Je známe, že elektrofily reagujú s nukleofilmi, vrátane proteínových tiolov (-SH), ako sú tie, ktoré sa nachádzajú v redukovaných glutatiónových (GSH) alebo guanínových bázach v DNA [ 32 ]. Každý z nich má nezdieľaný elektrónový pár a reakcia elektrofilu s -SH cysteínového zvyšku vedie k alkylácii [ 33 ], čo vedie k zníženiu redukčnej kapacity buniek, tj k vyčerpaniu GSH. Ak uvažujeme tento jav z hľadiska vodíkových radikálov, teoreticky je možné, že vodíkové radikály by mohli reagovať s GSH, čo by malo za následok zníženú redukčnú schopnosť buniek. Vodíkové radikály môžu tiež reagovať s -SH cysteínových zvyškov v Keap1, čo vedie k vytvoreniu H2 a modifikácii cysteínového zvyšku Keap1 (disulfidová reakcia, -SS-), čo môže spustiť aktiváciu akcie Nrf2. Odpovede elektrofilov sú však vo všeobecnosti charakterizované závislosťou od dávky [ 34 ]; preto rôzne dávky H2 a sprievodné hladiny vodíkových radikálov môžu vyvolať rôzne reakcie. V súčasnosti je osud vodíkových radikálov v bunkách úplne neznámy a vyžaduje si ďalšie skúmanie.

Mitochondrie, mechanizmus výroby energie, sú hlavným zdrojom reaktívnych foriem kyslíka v bunkách. Predpokladá sa, že malá molekula H2 je ľahko distribuovaná v bunkách, a preto sa očakáva, že je priamo zapojená do mitochondrií. Bolo preukázané, že suplementácia H 2 súvisí so zachovaním a udržiavaním mitochondrií [ 35 , 36 ]. Navrhovaný mechanizmus naznačuje, že H 2 zachytáva nadbytočné reaktívne formy kyslíka v mitochondriách, čím ich chráni pred poškodením oxidačným stresom a v konečnom dôsledku vykazuje účinky na ochranu orgánov [ 14 , 15 , 16 ]. Nedávno bolo navrhnuté spojenie medzi črevnou mikrobiotou a mitochondriálnou funkciou [ 37 , 38 , 39 , 40 ]. H 2 sa podieľa na zachovaní mitochondriálnej funkcie, zatiaľ čo črevná mikroflóra slúži ako zdroj produkcie H 2 v tele [ 41 ]. Očakáva sa, že budúce výskumy preskúmajú, či H2 pôsobí ako chýbajúce spojenie medzi črevnou mikrobiotou a mitochondriálnou funkciou.

V nedávnych správach sa ukázalo, že konzumácia vody bohatej na vodík môže mať vplyv na črevnú mikroflóru [ 42 ]. V tomto kontexte je zaujímavým bodom, či externé pridávanie H2 môže zvýšiť prepojenie medzi črevnou mikroflórou a mitochondriami v tele, čo môže potenciálne zosilniť antistresové účinky v živom organizme.

V súhrne boli zhrnuté nedávne zistenia, ale mnohé aspekty základných mechanizmov a východiskových bodov pôsobenia H2 na bunky a telo zostávajú neznáme. Avšak vzhľadom na to, že neboli potvrdené žiadne nepriaznivé účinky H2 na organizmus, klinická aplikácia H2 sa stala reálnou výzvou. V tomto kontexte sa stanovenie spôsobov podávania H2 , ktoré môžu preukázať účinnosť H2 , berúc do úvahy charakteristiky choroby, považuje za výzvu.

Ísť do:

  1. Oxidačný stres pri CKD a dialyzačnej terapii

3.1. Oxidačný stres a zápal ako základná patofyziológia CKD ( obrázok 2 )

CKD je stav zníženej rýchlosti glomerulárnej filtrácie alebo vysokej albuminúrie. Prevalencia CKD, ktorá je rizikovým faktorom kardiovaskulárnych komplikácií a progresie do konečného štádia zlyhania obličiek, celosvetovo narastá v dôsledku šírenia chorôb životného štýlu a starnutia, čo predstavuje 15–20 % dospelých na celom svete [ 43 ]. CKD predstavuje naliehavú výzvu pre verejné zdravie. Hlavnými prispievateľmi k nástupu a exacerbácii CKD sú choroby životného štýlu, ako je hypertenzia, cukrovka a obezita. Preto je v prevencii CKD kľúčová komplexná starostlivosť o životný štýl, vrátane kontroly krvného tlaku, korekcie obezity a pohybových návykov. Na druhej strane, jedným klinicky významným faktorom ovplyvňujúcim progresiu CKD je výskyt epizód akútneho poškodenia obličiek (AKI) v priebehu ochorenia [ 44 ]. Centrálnou patológiou tohto stavu je renálna ischémia. Dokonca aj po zotavení pacienta z AKI sa následná progresia CKD urýchli. Preto je rozhodujúce vyhýbanie sa faktorom, ktoré vyvolávajú alebo zhoršujú renálnu ischémiu, ako sú lieky, infekcie a dehydratácia, alebo zavádzanie opatrení na ochranu obličiek počas ischémie.

Obrázok 2

Pokles funkcie obličiek (vyššie) a systémové zvýšenie oxidačného stresu a mikrozápalu počas klinického priebehu chronického ochorenia obličiek (nižšie). Oxidačný stres v obličkách podporuje poškodenie obličiek [ 45 , 46 ]. Hrubé šípky označujú epizódy ischémie, zápalu v obličkách a expozíciu nefrotoxickým látkam. S poklesom funkcie obličiek sa zvyšuje systémový oxidačný stres [ 47 ]. Skratky: CKD, chronické ochorenie obličiek; AKI, akútne poškodenie obličiek; NOS, syntáza oxidu dusnatého; Nrf2, jadrový faktor – faktor 2 súvisiaci s erytroidným 2; ADMA, asymetrický dimetylarginín; FGF23, fibroblastový rastový faktor 23.

Progresia CKD je zásadne spojená so zápalom a fibrózou v obličkových intersticiálnych tkanivách a predpokladá sa, že oxidačný stres zohráva v tomto procese podstatnú úlohu [ 45 , 46 ]. Napríklad pri CKD je expresia Nrf2 v obličkách znížená, čo vedie k zvýšenému oxidačnému stresu a zapojeniu sa do zápalu v obličkách [ 48 ]. Na druhej strane, oxidačný stres sa podieľa na patofyziológii poškodenia obličiek u modelových potkanov s hypertenziou a potvrdilo sa, že antioxidanty sú účinné pri potláčaní poškodenia obličiek [ 49 , 50 ]. Vzhľadom na tieto skutočnosti a extrémne vysokú prevalenciu hypertenzie medzi pacientmi s CKD [ 51 ] sa predpokladá, že oxidačný stres zohráva ústrednú úlohu v progresii CKD.

V reálnom svete sa predpokladá, že klinicky dostupné lieky, ako sú blokátory receptorov angiotenzínu (RAS inhibítory), ktoré inhibujú aktiváciu NADPH oxidázy s angiotenzínom II, sa podieľajú na ich renoprotektívnom mechanizme [ 52 ]. Pokiaľ ide o supresívny účinok inhibítora SGLT2 na progresiu CKD, jedným z mechanizmov je potlačenie zvýšenej glykolýzy v bunkách proximálneho tubulu, ktoré generujú oxidačné látky, ako je metylglyoxal [ 53 ]. Okrem toho klinický význam oxidačného stresu pri poškodení obličiek naznačuje zlepšenie funkcie obličiek pri diabetickej chorobe obličiek pomocou bardoxolon metylu, aktivátora Nrf2 [ 54 ].

Na druhej strane, charakteristickým znakom zvýšeného oxidačného stresu pri CKD je to, že nie je lokalizovaný len v obličkách; bolo identifikované aj systémové zlepšenie, o ktorom sa predpokladá, že súvisí so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych ochorení a infekcie [ 47 ]. Indoxylsulfát, p-krezol a metylglyoxal, ktoré sa hromadia v tele v dôsledku zníženej funkcie obličiek, sú oxidačné uremické toxíny. Indoxylsulfát zvyšuje expresiu NF-kB a inhibuje expresiu Nrf2 [ 55 ], p-krezol zvyšuje expresiu NADPH oxidázy [ 56 ] a metylglyoxal zvyšuje oxidačný stres prostredníctvom chemických reakcií s H 2 O 2 [ 57 ]. Hladiny fosfátov v krvi sa zvyšujú v dôsledku zníženej funkcie obličiek, a to súvisí so zvýšeným FGF23 a zníženým klotho, pričom obe súvisia so zvýšeným oxidačným stresom [ 58 ].

3.2. Komplikácie hemodialyzačnej terapie a oxidačného stresu/zápalu ( obrázok 3 )

Pacienti podstupujúci hemodialýzu majú horšiu životnú prognózu v porovnaní s bežnou populáciou v dôsledku komplikácií, ako sú kardiovaskulárne ochorenia a infekcie. Bolo zaznamenané, že oxidačný stres a mikrozápaly v tele sú zvýšené u dialyzovaných pacientov a tento stupeň zvýšenia úzko súvisí so životnou prognózou [ 47 ]. Príčiny zvýšeného oxidačného stresu u hemodialyzovaných pacientov zahŕňajú faktory súvisiace so zdravotným pozadím pacienta, vrátane uremického stavu existujúceho od obdobia pred dialýzou; oxidačné faktory súvisiace s hemodialýzou, ako je prítomnosť endotoxínov v dialyzačnej tekutine; a biokompatibilita dialyzačných zariadení a materiálov [ 59 ]. Pokiaľ ide o biokompatibilitu, hoci boli vyvinuté rôzne typy dialyzátorov, stále existujú problémy. K stimulácii bielych krviniek a aktivácii komplementu dochádza pri kontakte medzi dialyzačným zariadením a krvou a myeloperoxidáza (MPO) uvoľnená z neutrofilov môže produkovať silné prooxidačné látky, ako je kyselina chlórna v prítomnosti peroxidu vodíka. Preto môže bioinkompatibilita počas dialýzy slúžiť ako spúšťač exacerbácie biologického oxidačného stresu a zápalu. Hladiny MPO v krvi sa hemodialýzou skutočne zvyšujú a MPO je významným rizikovým faktorom prognózy pacienta [ 60 ]. Mechanizmy uvoľňovania MPO z neutrofilov počas dialýzy by mohli zahŕňať fyziologickú degranuláciu, pasívnu ruptúru buniek a aktívne reakcie, ako je nekróza vyvolaná apoptózou a NETóza. Nie je však dostatok údajov na určenie, ktorý mechanizmus je významný. V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje o dialyzačných zariadeniach a systémoch, ktoré dokážu potlačiť nárast MPO.

Obrázok 3

Zvýšenie oxidačného stresu a mikrozápalu u pacientov na hemodialýze. Dialýza odstraňuje antioxidačné látky [ 47 ]. Na druhej strane bio-nekompatibilná dialyzačná membrána stimuluje monocyty, krvné doštičky, komplement a neutrofily [ 59 ]. Skratky: HD, hemodialýza; MPO, myeloperoxidáza.

Ísť do:

  1. Intervencia H2 pri CKD a hemodialýze

Vzhľadom na mnohostranné zapojenie oxidačného stresu do rôznych patológií sa antioxidačná terapia považuje za mimoriadne významnú. Očakávané výsledky sa však nie vždy dosiahnu pri intervenciách s použitím antioxidantov, vrátane CKD [ 61 ]. Reaktívne formy kyslíka sú dvojsečná zbraň, ktorá má škodlivé účinky na organizmus a je rozhodujúca pre obranyschopnosť organizmu. V tomto zmysle by mal byť potláčaný nadmerný oxidačný stres, ale miera potlačenia by mala byť na úrovni, ktorá neohrozuje prínosy reaktívnych foriem kyslíka pre telo [ 15 ]. Zatiaľ čo mnohé predklinické štúdie využívajúce H2 potvrdili orgánovo-ochranné účinky a korekciu metabolických abnormalít prostredníctvom jeho antioxidačných a protizápalových účinkov [ 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 ], žiadne závažné vedľajšie účinky Zaťaženie H2 bolo pozorované . Preto sa klinická aplikácia antioxidačnej terapie s H2 považuje za reálnu výzvu. Nasleduje zhrnutie výskumu o CKD a témach súvisiacich s dialýzou.

4.1. Predklinické štúdie H2 v modeloch CKD

Reno-protektívne účinky H2 boli zaznamenané v rôznych modeloch ochorení obličiek [ 62 , 63 ] prostredníctvom podávania H2 prostredníctvom pitnej vody, intraperitoneálneho podávania a inhalácie. Tieto štúdie zahŕňajú akútne modely, ako je akútne poškodenie obličiek prostredníctvom ischémie – reperfúzie svorky renálnej artérie [ 64 , 65 , 66 , 67 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 ], odmietnutie aloštepu [ 75 , 76 ], liekmi vyvolaná nefrotoxicita [ 77 , 78 ], obličkové kamienky [ 79 , 80 ] a renálna fibróza cez ligáciu močovodu [ 81 , 82 , 83 ]. Správy o CKD sú však obmedzené [ 21 , 84 , 85 ] ( tabuľka 1 ).

stôl 1

Účinok pitia vody H2 ad libitum na modelové potkany s CKD.

Model CKDH 2 ZaťaženieZásahPozorovanieHlavné zisteniaMarker oxidačného stresu
Potkan Dahl citlivý na soľ (vo veku 4 týždne)
[ 21 ]
Ad libitum pitie v príslušných skupinách ( n = 30 každej)
EHW (H2 : 0,49 mg/L)
DW (H2: 0,003 mg/L)FW (H2: <0,001 mg/L)
N/A
(kŕmené diétou s nízkym obsahom sodíka)
48 týždňovŽiadne výrazné rozdiely v TK medzi 3 skupinami.
Nižšie v EHW ako DW a FW pri remodelácii srdca, glomerulárnej skleróze s tubulointersticiálnou fibrózou v obličkách a zvýšeným priemerom kardiomyocytov s intersticiálnou fibrózou v srdci.
Obličky: menej nitrotyrozínových, malondialdehydových a ED1 buniek v EHW ako FW.
Srdce: menej malondialdehydu v EW ako FW, výrazne vyššia Nrf2 a nižšia expresia NADPH oxidázy v EHW ako FW.
Spontánny hypertenzný potkan (8 týždňov starý)
[ 84 ]
Ad libitum pitie v príslušných skupinách ( n = 72 každej)
HW (H 2 : 0,8–1,3 mg/l)
vehikulum
N/A12 týždňovŽiadne výrazné rozdiely v TK medzi dvoma skupinami.
Nižšie skóre glomerulárnej sklerózy a vyšší prietok krvi obličkami a rýchlosť glomerulárnej filtrácie v HW ako vehikulum.
tvorba reaktívnych foriem kyslíka ;
upreguloval aktivity superoxidedismutázy, glutatiónperoxidázy, glutatión-S-epoxid
transferázy a katalázy a potlačil NADPH oxidázu v HW.
Depresívna expresia prozápalových cytokínov v HW. Ochranný účinok na mitochondriálnu funkciu v HW.
Potkan Dahl citlivý na soľ (7 týždňov starý)
[ 85 ]
Ad libitum pitie v jednotlivých skupinách ( n = 18 v EW, 17 v FW)
EHW (H 2 : 0,35 mg/L)
FW (H 2 : 0,0 mg/L)
Jednostranné I/R obličky
(s diétou s nízkym obsahom sodíka)
6 týždňov predkondicionovania, po ktorom nasleduje intervencia a 1 týždeň po pozorovaníKontralaterálna oblička a srdce:
menšia glomerulárna adhézia, srdcová fibróza pri EHW.
Nižšia mRNA expresia NADPH oxidázy 4 v srdci v HW.
Menší počet ED-1 pozitívnych buniek a nitrotyrozínu v obličkách a srdci v EHW.

Otvoriť v samostatnom okne

Skratky: CKD, chronické ochorenie obličiek; EHW, elektrolyzovaná vodíková voda; DW, odplynená elektrolyzovaná vodíková voda; FW, filtrovaná voda; HW, vodíková voda; I/R, ischémia/reperfúzia.

V štúdii na potkanoch so spontánnou hypertenziou sa skúmali účinky voľného pitia vodíkovej vody (1,2 mg/l) počas 3 mesiacov pri znížení soli [ 84 ]. Výsledky nepreukázali žiadny rozdiel v nástupe vysokého krvného tlaku v porovnaní s kontrolnou skupinou. Histologicky však došlo k potlačeniu poškodenia obličiek a u potkanov na vodíkovej vode sa potvrdil výrazný nárast antioxidačných látok a výrazný pokles prozápalových látok v porovnaní s kontrolnou skupinou. Hoci pitie vodíkovej vody nepotlačilo samotný nástup hypertenzie, bolo navrhnuté, že H2 môže inhibovať proces oxidačného poškodenia obličiek spojeného s hypertenziou.

U potkanov Dahl citlivých na soľ, ktoré vykazujú vysoký krvný tlak, poškodenie obličiek a srdcovú hypertrofiu v reakcii na zaťaženie soľou [ 21 ], sa skúmali účinky voľného pitia EHW (0,4 mg/l) počas 12 mesiacov pri znížení soli. Výsledky ukázali oneskorený nástup vysokého krvného tlaku a histologicky bolo v porovnaní s kontrolnou skupinou potlačené poškodenie obličiek a hypertrofia myokardu. V skupine, ktorá pila vodíkovú vodu, bola expresia Nrf2 v srdcových tkanivách zvýšená, čo naznačuje zvýšenú odolnosť voči oxidačnému stresu v tele.

Je známe, že epizódy renálnej ischémie pri CKD urýchľujú progresiu následného poškodenia obličiek. Predpokladá sa, že táto patofyziológia zahŕňa nielen lokalizovanú renálnu ischémiu, ale aj indukciu zápalu v neischemických oblastiach iniciovanú lokalizovanou renálnou ischémiou [ 86 ]. V experimentoch s Dahlovými potkanmi citlivými na soľ chovaných voľne pijúc EHW sa skúmali účinky kontralaterálnych obličkových účinkov po jednostrannej renálnej ischémii [ 85 ]. Stupeň poškodenia obličkového tkaniva v skupine s pitím EHW bol významne nižší ako v kontrolnej skupine a oxidačný stres na tom istom mieste bol v porovnaní s kontrolnou skupinou potlačený.

Ak zhrnieme tieto úvahy, voľné pitie vody obsahujúcej vodík naznačuje potlačenie poškodenia obličkového tkaniva na modeli hypertenzných potkanov. Predpokladá sa, že mechanizmus súvisí so zmiernením renálneho stresu v dôsledku mikrocirkulačných zmien v obličkách, ktoré sú sprostredkované prostredníctvom systémovej hypertenzie, keďže voda obsahujúca vodík priamo nepotláčala vznik samotnej hypertenzie [ 21 , 84 ]. Na druhej strane sa uvádza , že inhalácia H 2 zlepšuje hypertenziu, čo naznačuje zapojenie zmien v rovnováhe sympatického a parasympatického nervového systému [ 87 ]. Vzhľadom na uvádzanú schopnosť stimulácie parasympatického nervu potlačiť akútne poškodenie obličiek [ 88 ] môže byť možné predpokladať vplyv H2 na rovnováhu autonómneho nervového systému v mechanizme inhibície poškodenia obličiek u potkanov s CKD.

4.2. Klinické štúdie zásahu H2 v súvislosti s patológiami CKD

Doteraz neboli hlásené žiadne intervenčné štúdie s H2 u pacientov s CKD . Čo sa týka rizikových faktorov CKD, ako je diabetes mellitus (DM), metabolický syndróm a hypertenzia, bolo hlásených šesť klinických štúdií na preskúmanie potenciálu H2 [ 89 ] . Spomedzi nich tri štúdie môžu naznačovať potenciálny renoprotektívny účinok, tj znížený marker oxidačného stresu a/alebo zvýšené množstvo antioxidantov v moči, pitím vody bohatej na vodík. Kajiyama a kol. [ 90 ] vykonali dvojito zaslepenú skríženú štúdiu pitia 900 ml/d čistej vody bohatej na vodík (1,2 mg/l) počas 8 týždňov u 30 pacientov s DM 2. typu a 6. typu s poruchou glukózovej intolerancie. Príjem vody bohatej na vodík bol spojený s významným poklesom 8-izoprostanov v moči a bol zaznamenaný trend zníženia sérových oxidovaných LDL a zvýšených plazmatických hladín extracelulárnej superoxiddismutázy, čo môže naznačovať zmiernenie zníženého oxidačného stresu v tele vrátane obličky. Ogawa a kol. [ 91 ] vykonali dvojito zaslepenú štúdiu, v ktorej pacientom s cukrovkou 2. typu podávali EHW na bezplatnú konzumáciu (1,5 ~ 2,0 l/deň) počas troch mesiacov (23 pacientov na EHW, 20 na filtrovanej vode) a zistili významné zlepšenia v inzulínová rezistencia u pacientov s vysokou inzulínovou rezistenciou a zlepšenie zvýšeného sérového d-ROM, markera oxidačného stresu, v skupine EHW. V sekundárnej analýze tejto štúdie pitie EHW signifikantne zvýšilo eGFR po 3 mesiacoch v porovnaní s bazálnou hladinou a významne znížilo zmenu vo vylučovaní 8-OHdG močom (ng/mgCr), markera oxidačného stresu (orálna prezentácia Ogawa et na 62. výročnom stretnutí Japonskej nefrologickej spoločnosti, Nagoja, 2019). Nakao a kol. [ 92 ] vykonali otvorenú jednoramennú pilotnú štúdiu pitia HRW (~1 mmol H 2 /deň) počas 8 týždňov u 20 jedincov s metabolickým syndrómom a hlásili signifikantné zvýšenie SOD v moči; významné zníženie TBARS, markera oxidačného stresu v moči; a významný pokles hladín kreatinínu v sére, čo poukazuje na renoprotektívny účinok pitia HRW.

Čo sa týka vplyvu H2 na hypertenziu, Liu a kol. [ 93 ] skúmali účinok inhalácie zmesi plynu H2 kyslík (O2 ) u pacientov s hypertenziou v strednom a staršom veku počas štyroch hodín denne počas dvoch týždňov (20 prípadov s plynom H2 + O2 , 29 s placebom vzduchom). Výsledkom bolo, že skupina inhalujúca zmiešaný plyn vykazovala významné zníženie brachiálneho systolického krvného tlaku a nočného krvného tlaku meraného prostredníctvom ambulantného monitorovania krvného tlaku (ABPM). Tento účinok bol výraznejší u starších ľudí. Okrem toho sa významne znížili hladiny angiotenzínu II a určitá hodnota aldosterónu. Zlepšenie kontroly BP sprevádzajúce znížené hladiny plazmatického angiotenzínu II a aldosterónu môže dobre naznačovať zníženie rizika poškodenia obličiek.

Vzhľadom na to, že diabetes a hypertenzia sú hlboko zapojené do progresie CKD, očakáva sa, že opatrenia na nápravu týchto stavov prispejú k manažmentu CKD. V klinických štúdiách bolo podávanie vody obsahujúcej vodík v rámci každodenného života bez toho, aby spôsobovalo nepríjemnosti, čo naznačuje potenciál pre spoločenskú implementáciu. Predpokladá sa, že budúci výskum bude zahŕňať dlhodobé vyšetrovanie väčšieho počtu prípadov.

Navyše, ako bolo spomenuté v úvode, bolo potvrdené zlepšenie gastrointestinálnych symptómov (ako je zápcha) prostredníctvom konzumácie EHW [ 1 , 9 ]. Zápcha je rizikovým faktorom pre prítomnosť CKD [ 94 ] a predpokladá sa, že to môže byť ovplyvnené látkami, ako je indoxylsulfát, produkovanými v črevnom trakte [ 95 ]. Malo by sa zvážiť, či zlepšenie zápchy konzumáciou EHW ovplyvňuje patofyziológiu súvisiacu s progresiou CKD, a toto je aspekt, ktorý by sa mal v budúcnosti preskúmať.

4.3. Klinické štúdie využívajúce EHW na hemodialýzu

Klinické použitie vody bohatej na vodík, konkrétne pri hemodialýze, bolo predmetom výskumu. Počiatočná správa Huanga a kol. preukázali zníženie zápalových markerov pri hemodialýze s použitím elektrolyzovanej vody [ 96 , 97 ]. Okrem toho sa uvádza, že ERW zvyšuje disociáciu indoxylsulfátu z albumínu ako základný mechanizmus [ 98 ]. K širokému uznaniu tohto liečebného systému však nedošlo. Následne Nakayama a spol. sa zamerali na koncentráciu H 2 v elektrolyzovanej dialyzačnej tekutine a navrhli systém liečby založený na tejto vlastnosti, čo viedlo k zvýšenému rozpoznaniu systému [ 99 ]. V súčasnosti sa v Japonsku odhaduje, že viac ako 30 zariadení zaviedlo systém hemodialýzy s viac ako 3000 liečenými pacientmi. Tabuľka 2 sumarizuje tieto správy [ 30 , 100 , 101 , 102 , 103 , 104 , 105 , 106 ].

Tabuľka 2

Klinické skúšky chronickej HD s použitím elektrolyzovanej vodíkovej vody.

Rok (odkaz)Študovať dizajnH 2 Úroveň HD riešeniaPočet pacientovTrvanieVýsledok
2009 [ 100 ]Jednoramenné~99,0 ppb81 mesiacVýznamný pokles metylguanidínu
2010 [ 101 ]Jednoramenné49 ppb (priemer)216 mesiacovZníženie TK pred a po HD
Zníženie plazmatických MCP-1 a MPO (3. tertilná skupina)
2016 [ 102 ]Paralelné rameno47 – 196 ppb12 v EHD
38 v CHD
7 mesiacovVýznamné zvýšenie sérovej zníženej frakcie albumínu pred a po HD u EW-HD
Žiadne rozdiely medzi EHD (po) a zdravými jedincami
2017 [ 103 ]Paralelné rameno30 – 80 ppb140 v EHD
122 v CHD
12 mesiacovZníženie antihypertenzív a subjektívnych symptómov, ako je únava a pruritus
2018 [ 104 ]Paralelné rameno30 – 80 ppb161 v EHD
148 v CHD
3,28 roka (priemer)Zníženie TK po HD pri EHD
Pomer rizika EHD 0,59 pre kombináciu celkovej mortality a neletálnych kardio-cerebrovaskulárnych príhod po úprave o mätúce faktory
2021 [ 30 ]Jednoramenné41 – 81 ppb632 mesiaceZvýšenie plazmatického MPO a tioredoxínu po HD, zvýšenie plazmatického malondialdehydu pred HD a zníženie po HD
Zníženie VAS únavy
2021 [ 105 ]Jednoramenné120 – 163 ppb952 mesiaceZníženie VAS únavy
2022 [ 106 ]JednoramennéBazálne 47 ppb (priemer)
až 154 ppb (priemer) ppb
1052 mesiaceZníženie plazmatického MPO pred HD
Zníženie NRS únavy

Otvoriť v samostatnom okne

Skratky: BP, krvný tlak; HD, hemodialýza; MCP-1, monocytový chemotaktický proteín 1; MPO, myeloperoxidáza; EHD, hemodialýza využívajúca elektrolyzovanú vodíkovú vodu; CHD, konvenčná hemodialýza; VAS, vizuálna analógová stupnica; NRS, číselná hodnotiaca stupnica.

Pri hemodialýze presahuje dialyzačný roztok potrebný na štandardnú hemodialýzu 140 l na osobu a sedenie. Samotný dialyzačný roztok má chemické oxidačné stimuly (bio-nekompatibilita), ale jeho charakter je v roztoku vytvorenom s EHW potlačený. V dôsledku toho sa pri hemodialýze pomocou EHW potvrdil pokles oxidačného stresu a zápalových markerov pacientov. Navyše, pri dlhodobom pokračovaní tejto liečby sa redoxný stav pacientov približuje stavu zdravých jedincov [ 102 ].

Ďalej, čo takáto zmena vnútorného prostredia klinicky prináša? Jedným je zlepšenie celkovej prognózy pacientov. V prospektívnej observačnej štúdii porovnávajúcej výsledky skupiny liečenej EHW a skupiny s konvenčnou dialýzou sa v skupine EHW pozoroval o 41 % významne nižší pomer rizika pre zložený cieľový ukazovateľ (celková smrť, nová cievna mozgová príhoda, nové kardiovaskulárne ochorenie, amputácia dolnej končatiny). skupina počas 5-ročného obdobia pozorovania [ 104 ]. Ďalším potenciálnym zlepšením je najdôležitejší výsledok hlásený pacientom, únava súvisiaca s dialýzou. Únava súvisiaca s dialýzou je inhibičným faktorom kvality života a nezávislým rizikovým faktorom prognózy života. Pri hemodialýze EHW bolo zníženie tejto únavy súvisiacej s dialýzou zaznamenané v niekoľkých observačných štúdiách [ 30 , 103 , 105 , 106 ]. Mechanizmus môže zahŕňať supresiu stimulácie oxidačného stresu iniciovanú MPO indukovanou dialýzou [ 30 ], zmeny v rovnováhe sympatického a parasympatického nervového systému [ 105 ]. Koncentrácia H 2 v dialyzačnom roztoku ovplyvnila hlásený výsledok pacientov, tj viac účinkov proti únave pri 150 ppb ako v priemere 50 ppb [ 106 ]. Očakáva sa , že budúce štúdie využívajúce nové zariadenie, ktoré by mohlo súčasne monitorovať koncentráciu H2 v dialyzáte [ 107 ], budú skúmať optimálne hladiny H2 pre komplexný výsledok pacientov prostredníctvom randomizovanej kontrolovanej štúdie.

Ísť do:

  1. Otázky a výzvy EHW pre CKD a dialýzu

5.1. Cieľové orgány H2

V experimentoch na zvieratách a klinických štúdiách boli zaznamenané sľubné výsledky pre medicínsku aplikáciu EHW. Koncentrácia H 2 v pitnej vode v štúdii [ 91 ] sa pohybovala od 0,35 do 0,49 mg/l (350 až 490 ppb) a v dialyzáte sa pohybovala od 30 do 199 ppb [ 30 , 100 , 101 , 1032 , 1032 104 , 105 , 106 ] . Prvý zahŕňal účinky prostredníctvom črevnej absorpcie, zatiaľ čo druhý zahŕňal priame podávanie do krvných ciev. Keď subjekty pili EHW, relatívne rýchlo (o niekoľko minút neskôr) nastalo prechodné zvýšenie vydychovaného H2 , čo naznačuje, že absorpcia a difúzia H2 do tela po pití nastáva rýchlo, bez ohľadu na absorpciu vody. V tomto prípade sa očakávalo , že účinok H2 sa rozšíri na viaceré orgány. V druhom prípade bol H 2 , ktorý difundoval do krvi, transportovaný priamo do srdca a pľúc, ale v tomto bode mala byť väčšina H 2 vylúčená vo vydychovanom dychu [ 101 ]. Preto existuje možnosť, že cieľové orgány sa líšia medzi perorálnym podávaním a intravenóznym podávaním, ako navrhuje Xie et al. [ 42 ]. Avšak vystavenie bielych krviniek v krvi H2 je v oboch prípadoch bežnou situáciou. Ak teda vezmeme do úvahy fakty, že pri pokusoch na zvieratách pri ischemickom/reperfúznom poškodení [ 85 ] a u dialyzovaných pacientov na prevenciu kardiovaskulárnych ochorení [ 104 ] boli pozorované účinky na ochranu orgánov, je možné, že H2 sekundárny orgán-ochranný účinok, ktorý ovplyvňuje skôr reakciu makrofágov než priamo ovplyvňuje orgány [ 108 , 109 ]. Na objasnenie tejto skutočnosti sú potrebné budúce vyšetrovania.

5.2. Množstvo pridaného H2

H2 je hlavným vedľajším produktom produkovaným črevnými baktériami a mikróbmi schopnými využívať H2 ako donor elektrónov svojimi hydrogenázami [ 41 ]. V štúdii uskutočnenej v 60. rokoch 20. storočia na ľudských subjektoch [ 110 ] sa uvádzalo, že u zdravých jedincov bola produkcia H2 v hrubom čreve za normálnych podmienok okolo 15 mmol za deň a pri zaťažení laktózou dosahovala viac ako 100 mmol za deň. Uvádza sa, že 30–40 % produkovaného H 2 je využitých mikróbmi, pričom zvyšný H 2 sa vylučuje dychom alebo plynatosťou [ 111 ]. Na druhej strane, v prípade modelových potkanov s CKD [ 21 , 84 ] bolo pridané množstvo H2 v týchto experimentoch približne 0,1 mg/g telesnej hmotnosti, čo po prepočte na ľudskú hmotnosť 50 kg zodpovedá približne do pridania približne 1 mmol H2 . Táto hladina H2 je ekvivalentná množstvu H2 záťaže v klinických štúdiách uskutočnených na diabetes a metabolický syndróm. Napriek relatívne nízkej exogénnej záťaži H2 pri zvažovaní endogénnej produkcie H2 u zdravých jedincov zostáva dôvod, prečo suplementácia H2 prispieva ku klinickým účinkom, nejasný. Pokiaľ ide o systémový vplyv, nie je isté, či existujú rozdiely medzi exogénnou a endogénnou záťažou H 2 je faktorom spôsobujúcim rozdiely. Na vyriešenie týchto otázok sú potrebné ďalšie výskumy.

Napriek tomu, vzhľadom na potenciálne prínosy suplementácie H2 , by sa určite malo pokračovať v klinickej aplikácii H2 . Ionizátory vody sa vyvinuli a od roku 2017 sa uvoľňujú ionizátory vody schopné produkovať koncentrácie rozpusteného vodíka až do 1300 ppm. V prípade súčasných elektrolýznych zariadení sa množstvo EHW potrebné na príjem H 2 1 mmol líši v závislosti od modelu ionizátor. Myslíme si, že je zmysluplné uskutočniť v budúcnosti klinické štúdie, ktoré jasne definujú štádium CKD a základné ochorenia.

Čo sa týka HD, potenciálne zvýšenie nákladov spojených s používaním EHW je zásadným aspektom, ktorý nemožno prehliadnuť. Pri liečbe HD sa spotrebuje viac ako 150 l vody na jedno sedenie na osobu a to platí podobne ako pri HD s použitím EHW. Počas procesu elektrolýzy vody sa využíva voda vytvorená na katódovej strane, zatiaľ čo voda na anódovej strane sa vypúšťa. Vypustená voda tvorí asi 10 % celkového objemu upravenej vody. V dôsledku toho je v dialyzačných systémoch využívajúcich EHW požadovaný objem vody vyšší v porovnaní s konvenčnými HD systémami, čo má za následok zvýšené náklady na úpravu. V Japonsku je úhrada za dialýzu pevne stanovená (približne 5 – 6 miliónov jenov na osobu a rok), a keďže pacienti sú úplne oslobodení od finančnej záťaže, nárast nákladov na liečbu sa stáva záťažou pre zdravotnícke zariadenia. V budúcnosti je potrebné preskúmať úvahy, ako je zlepšenie výkonu zariadenia a opätovné použitie vypustenej vody.

Na záver sme diskutovali o potenciálnych antioxidačných účinkoch EHW, pripisujúc ich fyziologickým účinkom H2 . Hoci antioxidačné mechanizmy H2 zložité a stále nie sú úplne pochopené, predpokladá sa, že aktivácia Nrf2 hrá ústrednú úlohu. Progresia CKD, charakterizovaná poklesom funkcie obličiek v dôsledku poškodenia obličiek, je spojená so zvýšeným oxidačným stresom v obličkách. Okrem toho, keď sa funkcia obličiek znižuje, systémový oxidačný stres sa zvyšuje. U HD pacientov je oxidačný stres počas dialyzačnej liečby ešte zosilnený v dôsledku bio-nekompatibility dialyzačných zariadení. Tieto stavy zvýšeného oxidačného stresu slúžia ako rizikový faktor kardiovaskulárnych ochorení a náchylnosti na infekcie. Preto sa predpokladá zavedenie dlhodobej a bezpečnej antioxidačnej terapie pre pacientov s CKD a tých, ktorí podstupujú HD. V tejto súvislosti sa domnievame, že medicínska aplikácia EHW, ktorá sa už bežne používa v Japonsku, by mohla byť významným kandidátom na tento účel. To, či pitie EHW môže byť bezpečnou profylaxiou CKD, je pozoruhodnou výzvou z hľadiska národného zdravia.

Ísť do:

Finančný výkaz

Tento výskum je podporovaný fondom (2018–2020) Univerzitnej nemocnice Tohoku.

Ísť do:

Autorské príspevky

MN napísal pôvodný rukopis, SK a MM ho zrevidovali a MN rukopis finalizoval. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Ísť do:

Konflikt záujmov

MN dostal honorár za vystúpenie na sympóziách od Nihon Trim. Co., Ltd. a zastáva pozíciu v poradných orgánoch spoločnosti Nihon Trim Co., Ltd. SK je zamestnancom spoločnosti Nihon Trim Co., Ltd. MM nemá žiadne konflikty záujmov, ktoré by deklaroval. Zostávajúci autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez akýchkoľvek obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť chápané ako potenciálny konflikt záujmov.

Ísť do:

Poznámky pod čiarou

Vyhlásenie/Poznámka vydavateľa: Vyhlásenia, názory a údaje obsiahnuté vo všetkých publikáciách sú výlučne vyjadreniami jednotlivých autorov a prispievateľov a nie MDPI a/alebo editorov. MDPI a/alebo editor(i) sa zriekajú zodpovednosti za akékoľvek zranenie osôb alebo majetku vyplývajúce z akýchkoľvek nápadov, metód, pokynov alebo produktov uvedených v obsahu.